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孟加拉版索坦(舒尼替尼)

孟加拉办索坦

  药品名称:

  通用名称:苹果酸舒尼替尼胶囊

  成份:

  苹果酸舒尼替尼

  适应症:

  甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤 (GIST)

  不能手术的晚期肾细胞癌 (RCC)

  用法用量:

  本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg,每日一次,口服;服药4周,停药2周 (4/2给药方案)。与食物同服或不同服均可。

  剂量调整

  建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况,以12.5 mg为梯度单位进行剂量增加或减少的调整或者中断治疗。

  CYP3A4强抑制剂 (如酮康唑) 可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或抑制作用最小的药物。如果必须与CYP3A4强抑制剂合并使用,应考虑降低本品的剂量,最小可至37. 5mg每日一次 (见【药物相互作用】)。

  CYP3A4诱导剂 (如利福平) 可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或诱导作用最小的药物。如果必须与CYP3A4诱导剂合并使用,应考虑增加本品的剂量,最大剂量不应超过87.5mg,每日一次。如果增加本品剂量,应仔细监测患者的毒性反应 (见【药物相互作用】)。

  不良反应:

  由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

  1.欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据:

  下列数据来自577例患者,其中胃肠间质瘤(GIST)双盲、安慰剂对照研究 (见【临床研究】) 中的患者有202例,晚期肾细胞癌(RCC)阳性药物对照研究 (见【临床研究】) 中的患者有375例。舒尼替尼的治疗方案为起始剂量50mg,每日一次,口服,服药4周,停药2周(4/2方案)。

  胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(MRCC)患者最常见的不良反应(≥200/)是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合症、皮肤颜色改变、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应:肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能障碍、肾上腺功能的讨论见【注意事项】。胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)研究中发生的其他不良反应如下。

  1-胃肠间质瘤(GIST)研究A中的不良反应

  双盲研究中患者的中位治疗持续时间,截至中期分析舒尼替尼组为2个周期 (平均为3.0个周期,范围为1-9个周期) ,安慰剂组为1个周期 (平均为1.8个周期,范围为1-6个周期) 。舒尼替尼组23例(11%)患者发生了剂量减低,安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例(29%)患者和31例(30%)患者发生治疗中断;分别有7%和6%的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。

  在试验的双盲治疗期,两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51%。表1比较了两组患者治疗后出现的常见的 (发生率≥10%) 不良反应发生率,舒尼替尼组的发生率较高。

 

  在试验的双盲治疗期,舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例(6%)患者和3例(3%)患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛;分别有15例(7%)患者和4例(4%)患者发生发色改变;分别有10例(5%)患者和2例(2%)患者发生脱发。

  表2列出了常见的治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)

  

  中期分析后,该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗 (参见【临床研究】)。

  对241例随机分至舒尼替尼组的患者,包括139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗,舒尼替尼中位治疗时间为6个周期 (平均数8.5,范围1-44)。对255例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者,中位治疗期从结束双盲期开始计算为6个周期 (平均数7.8,范围1-37)。共有118例 (46%)患者需要中断治疗,72例(28%)患者需要减低剂量。20%患者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药。开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的3或4级药物相关不良反应为疲劳 (10%)、高血压 (8%)、乏力 (5%)、腹泻 (5%)、手足综合症 (5%)、恶心 (4%)、腹痛 (3%)、厌食 (3%)、粘膜炎 (2%)、呕吐 (2%)、甲状腺功能减退 (2%)。

  2-既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中的不良反应

  晚期肾细胞癌(RCC)研究中,实际接受治疗的患者共735例,舒尼替尼组375例,IFN-α组360例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是11.1个月 (范围:0.4-46.1个月) 和4.1个月 (范围:0.1-45.6个月) 。舒尼替尼组和IFN-α组分别有202例(54%)和141例(39%)患者发生治疗中断。舒尼替尼组和IFN-α组分别有194例(52%)和98例(27%)患者需要减低剂量。舒尼替尼组和IFN-α组分别有20%和23%的患者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有77%和55%的患者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的(≥10%)不良反应。

  

 

  表4列出了治疗后出现的3/4级实验室检查异常。

  2.亚洲人安全性数据:

  以下台湾临床数据仅为初步分析结果,目前尚未得到最终的研究结果。

  台湾中国人胃肠间质瘤( GTST)患者的安全性数据

  研究A6181036是一项在胃肠间质瘤(GIST)患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了16例台湾胃肠间质瘤( GIST)患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、腹泻、手足综合症、皮肤颜色改变、以及外周性水肿 (表5) 。其他常见的不良反应包括:皮疹、食欲减退、头晕、高血压、上腹痛、以及消化道出血。绝大多数不良反应是1或2级,并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。

  台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者的安全性数据

  研究A6181037是一项在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了22例台湾晚期/转移性肾细胞癌( MRCC)患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、粘膜炎以及外周性水肿(表6)。绝大多数不良反应是1或2级,并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。

  

 

  日本临床研究的安全性数据

  表7列出了在日本进行的所有胃肠间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC)临床研究中出现的不良反应。

  

  

 

  中国人初步安全性数据

  一项在晚期胃癌患者中开展的Ⅱ期国际多中心临床研究正在进行中。截至到2007年5月,有15例中国患者接受了至少一次舒尼替尼的治疗。最常见的不良反应为疲乏 (8例) 和食欲减退 (8例) ;其次为恶心 (3例) 、腹泻 (3例) 、虚弱 (3例) 等。绝大多数不良反应的程度较轻并可耐受,为1或2级;仅有2例患者出现3级腹泻,1例患者出现4级低血压;另有1例患者出现4级心律失常、嗜睡,后因脑疝死亡。与欧美关键性研究相比,两者的安全性特征是相似的。

  静脉血栓事件

  在治疗的双盲期,胃肠间质瘤 (GIST) 研究A中舒尼替尼组有7例(3%)患者出现静脉血栓事件,其中5例患者为3级深静脉血栓事件(DVT),2例为1或2级。7例患者中的4例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。

  既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,13例(3%)接受舒尼替尼治疗的患者报告了静脉血栓事件,其中7例(2%)为肺栓塞 (1例为2级,6例为4级) ;另外6例(2%)患者出现了深静脉血栓事件 (3例为3级)。1例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究;2例患者因肺栓塞,1例患者因深静脉血栓事件暂停用药。在IFN-α组中,6例(2%)患者出现静脉血栓,其中1例(<1%)为3级深静脉血栓事件,另5例 ( 1%) 患者为肺栓塞 (全部为4级)。

  可逆性后脑白质脑病综合症(RPLS)

  罕见癫痫和有放射影像学证据的可逆性后脑白质脑病综合症(RPLS)(<1%)。无患者因此导致致死性后果。癫痫和有RPLS相关症状/体征的患者,如出现高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变和视力丧失 (包括皮质性盲) 应先进行医学处理,包括控制血压,并建议暂时停用本品。此后,可根据医生的判断考虑恢复治疗。

  胰腺和肝功能

  如果患者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状,应停止本品的治疗。在既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者中,观察到舒尼替尼组和IFN-α组分别有5例(1%)和1例(<1%)患者出现胰腺炎。在经本品治疗的患者中观察到肝中毒 (详见黑框警告及【注意事项】)。

  上市后经验

  舒尼替尼批准使用后发现如下不良反应,由于这些反应是由一组数目不确定的人群自发报告,因此不可能确切分析他们发生的频率,或确定和药物暴露之间的因果关系。

  曾报告严重感染 (伴随或不伴随中性粒细胞减少),部分伴随致命后果。

  曾报告肌病和/或横纹肌溶解症,伴随或不伴随急性肾衰,部分为致死性。发现肌中毒症状或体征的患者,应接受药物治疗。

  曾报告血栓微血管病。推荐暂停舒尼替尼使用;经治疗后在医师指导下可考虑恢复用药。

  曾报告血小板减少症相关的致死性的出血事件。

  曾报告肺栓塞,部分为致死性。

  曾报告肾功能损伤和/或肾衰,部分伴随致命后果。

  曾报告蛋白尿和少数肾病综合症,推荐进行基线尿分析,监控患者蛋白尿发展或加重。对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性,尚未系统评估。对肾病综合症患者,终止舒尼替尼治疗。

  曾报告超敏反应,包含血管性水肿。

  曾报告瘘管形成,有时与肿瘤坏死和/或消退相关。部分伴随致命后果。

  禁忌:

  对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

  警告:

  警告:肝毒性

  在开展的临床研究和批准上市后的临床应用中观察到患者发生肝毒性反应,肝毒性可能是

  重度的,有报告致死病例。(详见“注意事项”)

  注意事项:

  尚缺乏充分的中国人群临床研究数据,建议在有本品使用经验的医生指导下使用。

  肝毒性

  本品具有肝毒性,可能导致肝脏衰竭或死亡。已在临床研究中(7/2281[0.3%])及上市后临床应用中观察到肝脏衰竭的发生。肝脏衰竭的表现包括黄疸、转氨酶升高、和/或胆红素过高伴随脑部疾病、凝血、和/或肾衰竭。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能 (ALT,AST,胆红素)。当出现3级或4级药物相关的肝功能不良反应时应中断用药,若无法恢复应终止治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降,或出现其他的肝功能衰竭征状时,不可重新开始给药治疗。

  对于本品在ALT或AST>2.5×ULN或是肝转氨酶大于5.0×ULN的患者中的安全性未经确认。

  左心室功能障碍

  若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现,建议停止使用本品。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停止本品治疗和/或减低剂量。

  上市后曾报告心血管事件,包括心衰、心肌功能障碍和心肌病,部分为致死性。接受舒尼替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤 (GIST) 的研究A的双盲期,舒尼替尼组和安慰剂组分别有22/209例 (11%) 患者和3/102例 (3%) 患者出现了治疗相关的左心室射血分数 (IVEF) 低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼组22例LVEF改变的患者中有9例未经处理自行恢复;5例患者经处理后恢复正常 (1例患者减低剂量;4例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗);6例患者结束研究但没有恢复情况的记录。此外,舒尼替尼组有3例(1%)患者出现3级左心室收缩功能下降至LVEF<40%,其中2例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡。安慰剂组无患者出现3级LVEF下降。在胃肠间质瘤 (GIST) 研究A的双盲期,两组各有1例患者(舒尼替尼组<1%;安慰剂组为1%)死于心力衰竭;两组各有2例患者 (舒尼替尼组为1%;安慰剂组为2%) 治疗后死于心脏骤停。

  在既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的研究中,舒尼替尼组和IFN-α组分别有103/375例(27%)和54/360例(15%)的患者出现LVEF值低于正常值下限(LLN);分别有26例(7%)和7例(2%)患者出现LVEF值低于50%,且较基线值下降20%以上。舒尼替尼组4例(1%)患者出现左心室功能障碍,2例(<1%)患者诊断为充血性心衰(CHF)。

  本品临床研究中排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者,如心肌梗塞 (包括严重/不稳定性心绞痛)、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性缺血发作、或肺栓塞的患者。目前尚不明确令伴随上述疾病的患者发展为药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高。建议医生权衡药物风险及其潜在获益。此类患者接受本品治疗时,应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征,也应考虑进行基线和定期LVEF评估。对于没有心脏危险因素的患者,应考虑进行基线射血分数的评估。

  QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速

  研究显示本品可延长QT间期,且呈剂量依赖性。QT间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加,包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中,观察到不到0.1%的患者出现尖端扭转型室性心动过速。

  本品应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用本品时,应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质 (镁和钾)。与CYP3A4强抑制剂合并用药时,可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度,应慎用并考虑降低本品的剂量 (见【用法和用量】)。

  高血压

  应对高血压患者进行血压监测,并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压,建议暂时停用本品,直至高血压得到控制。

  既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组和IFN-α组分别有127/375例(34%)和13/360例(4%)的患者出现了高血压;其中3级高血压分别为50/375例(13%)和1/360例(<1%)。21/375例(6%)患者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。4例因高血压导致中断治疗,其中1例是恶性高血压患者。

  胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组和安慰剂组各个级别高血压的发生情况相似。舒尼替尼组3级高血压为9/202例(4%);安慰剂组未观察到3级高血压。两组均无4级高血压的报告。无患者因高血压而中断治疗。

  既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组32/375例(9%)和IFN-α组3/360例(1%)患者发生了严重高血压 (收缩压>200mmHg或舒张压>110mmHg)。胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组8/202例(4%)和安慰剂组1/102例(1%)的患者发生了严重高血压。

  出血事件

  上市后报告中,曾报告出血事件,包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血,部分为致死性。晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组140/375例(37%)和IFN-α组35/360例(10%)患者发生了出血事件。大部分为1级或2级;1例发生5级胃出血事件。

  胃肠间质瘤(GIST)研究A的双盲期,舒尼替尼组37/202例(18%)和安慰剂组17/102例(17%)患者发生了出血事件;两组分别有14/202例(7%)和9/102例(9%)患者发生3或4级出血事件。此外,安慰剂组的1例患者在第2周期出现致死性胃肠道出血。

  鼻衄是所报告的最常见的出血不良反应。晚期肾细胞癌(RCC)或胃肠间质瘤(GIST)患者中较常见的出血不良反应包括直肠、牙龈、上消化道、生殖系统和伤口出血。

  舒尼替尼治疗的患者中曾观察到肿瘤相关性出血。这些事件可能会突然发生,肺部肿瘤患者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一项临床研究中2例患者发生致死性肺出血,组织学类型均为鳞癌。尚未批准本品在转移性非小细胞肺癌患者中应用。胃肠间质瘤(GIST)的研究A中,接受本品治疗的202例患者中有5例(3%)治疗后出现3级和4级肿瘤出血,肿瘤出血最早发生在第1个周期,最晚发生在第6个周期;其中1例肿瘤出血后未接受进一步治疗,其余4例患者均未因肿瘤出血而停止治疗或延迟治疗。胃肠间质瘤(GIST)的研究A中,安慰剂组未观察到瘤内出血。对于这些事件的临床评估应包括连续全血细胞计数(CBCs)和体检。

  严重且有时致死性的胃肠道并发症 (包括胃肠穿孔) 罕见于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者。

  甲状腺功能低下

  建议进行基线甲状腺功能的实验室检查,甲状腺功能低下的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能低下的症状和体征。对有甲状腺功能低下症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测,并相应给予标准治疗。

  胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组8例(4%)和安慰剂组1例(1%)患者治疗后出现甲状腺功能低下。既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组61例(16%)和IFN-α组3例(1%)患者出现甲状腺功能低下。

  临床试验和上市后用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件,部分后续有甲状腺功能低下发生。

  肾上腺功能

  对于经历应激如手术、创伤或严重感染的患者,建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况。

  大鼠和猴的14天至9个月的重复给药的非临床研究中报告舒尼替尼有肾上腺毒性,其血浆暴露量为临床研究观察到的AUC的0.7倍。肾上腺组织学变化的特征为出血、坏死、充血、肥大和炎症。临床研究中,获得了336例患者的CT/MRI数据,这些患者接受1个或多个周期舒尼替尼治疗,未发现肾上腺出血或坏死。在本品的多个临床研究中对近400例患者进行了ACTH剌激试验,在ACTH刺激试验基线检查正常的患者中,1例患者在治疗期间发展为持续的ACTH刺激试验结果异常,但无法解释其原因,可能与本品的治疗有关。另外11例ACTH刺激试验基线检查正常的患者,末次检查结果异常,刺激后可的松峰值为12-16.4μg/dL (正常值>18μg/dL)。没有临床证据表明这些患者有肾上腺功能不全。

  实验室检查

  接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数(CBCs)、血小板计数、血生化 (包括血磷)。

  药物相互作用:

  CYP3A4 抑制剂: CYP3A4强抑制剂,如酮康唑,可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或抑制作用最小的合并用药。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时,需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼,同时给予CYP3A4强抑制剂 (酮康唑) ,可导致总体 (舒尼替尼及其主要活性代谢产物) 的Cmax和AUCo-∞分别增加49%和51%。舒尼替尼与CYP3A4酶系强抑制剂 (例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑) 同时应用时,可增加舒尼替尼浓度,葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时,需要考虑降低本品剂量 (见【用量和用法】)。

  CYP3A4诱导剂:CYP3A4诱导剂,如利福平,可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或诱导作用最小的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼,同时给予CYP3A4强诱导剂 (利福平) ,可导致总体 (舒尼替尼及其主要活性代谢产物) 的Cmax和AUCo-∞分别降低23%和46%。舒尼替尼与CYP3A4酶系诱导剂 (例如:地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草) 同时应用时,可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度,患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4诱导剂同时应用时,需要考虑增加本品剂量 (见【用量和用法】)。

  CYP抑制和诱导的体外研究:体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CYP酶。对人肝微粒体和肝细胞CYP亚型(CYPIA2、CYP2A6、CYP286、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11)的体外研究表明舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。

  毒理研究:

  重复给药毒性:一项3个月的猴重复给药试验 (2,6,12mg/kg/日剂量) 研究了药物对雌性生殖系统的影响,12mg/kg/日剂量 (约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的5.1倍) 观察到卵巢变化 (卵泡发育下降) ;在≥2mg/kg/日剂量 (约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的0.4倍) 观察到子宫变化 (子宫内膜萎缩)。在一项9个月的猴重复给药研究中,6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外,还对子宫和卵巢有影响 (每日给药0.3,1.5和6mg/kg/日剂量,连续给药28天,停药14天,6mg/kg/日剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD]AUC的0.8倍)。

  3个月的研究中未明确无毒性效应水平;9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。

  生殖毒性:虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力,但可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天给药≤5.0mg/kg/日剂量未发现生殖毒性(0.5,1.5,5.0mg/kg/日剂量,给药21天直至妊娠第7天,5mg/kg/日剂量产生的平均AUC约是推荐人用日剂量[RDD]AUC的5倍),然而在5.0mg/kg剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在与未用药的雌性大鼠交配前,接受了58天剂量为1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼,未发现生殖毒性。舒尼替尼剂量≤10mg/kg/日时,对生育能力、交配、受孕指数和精子检查 (形态、精子数和活动度) 都没有影响 (10mg/kg剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍)。

  对生长板开放的弥猴给予≥3个月的舒尼替尼 (3个月剂量,2,6,12mg/kg/日剂量;8个周期剂量,0.3,1.5,6.0mg/kg/日剂量),根据系统暴露(AUC)推算,剂量大于人用日推荐剂量的0.4倍,观察到长骨体生长板的发育不良。对发育的大鼠连续给予3个月 (1.5,5.O和15.0mg/kg) 或5个治疗周期(0.3,1.5,和6.0mg/kg/日)的舒尼替尼,在剂量≥5mg/kg (根据AUC计算,约为RDD的10倍) 水平,观察到骨骼异常包括股骨的骺软骨增厚,胫骨骨折增加。

  此外,在>5mg/kg的大鼠实验中观察到龋齿发生率增加。长骨体生长部发育不良的发生率和严重程度与剂量相关,停止治疗可以逆转,但牙齿除外。猴连续治疗3个月的实验中未观察到无毒性效应剂量水平,但当间断治疗8个周期时无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。

  大鼠实验骨骼的无毒性效应剂量水平为≤2mg/kg/日。

  遗传毒性和致癌性:对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验 (细菌突变[艾姆斯氏试验]、人淋巴细胞染色体畸变) 和一项大鼠体内骨髓微核试验,舒尼替尼未引起遗传损害。尽管未对舒尼替尼的致癌作用进行研究,但给予H2ras转基因鼠舒尼替尼O,10,25,75或200mg/kg/日,连续28天时,十二指肠Brunner腺出现肿瘤或异常增生。