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目标DLL3!Rova-T能否挽救晚期小细胞肺癌治疗困局

时间:2017-01-10 14:40  作者:cindy   

  小细胞肺癌(SCLC)是一种具有神经内分泌特征的恶性肿瘤,约占所有肺癌的13%~15%,全世界每年新发病例超过275000人。小细胞肺癌的侵袭性强,易发生早期转移,多数患者一旦确诊即处于广泛期。

  40多年来,小细胞肺癌的治疗和预后并未取得显著突破,包括手术、放疗在内的局部治疗手段鲜有治愈的可能,而系统化疗至今仍是小细胞肺癌治疗的基石。

  系统化疗需要患者的身体状态能够耐受,一线标准方案由铂类(卡铂或顺铂)联合其他细胞毒药物(如依托泊苷)。小细胞肺癌的化疗缓解率很高,但也常伴复发,尤其是广泛期的患者。

  复发的小细胞肺癌预后极差,治疗选择屈指可数,二线治疗中只有拓扑替康得到美国FDA批准。而拓扑替康的疗效和毒性并不十分理想,有效率仅有5%~24%,患者中位生存时间大概是25周。三线治疗还没有标准药物,最佳支持,试验性药物或以维持身体状态的系统治疗都有应用。

  不同于非小细胞肺癌,小细胞肺癌的新药研发进展缓慢,特异性分子靶向治疗成果了了。近些年,Notch-1通路在神经内分泌中的治疗证据不断增多,其中Delta样蛋白3是Notch家族的配体之一。

  Rovalpituzumabtesirine(Rova-T,S16LD6.5)是抗Delta-like ligand 3(DLL3)蛋白抗体Rovalpituzumab与细胞毒素Tesirine的偶联药物。DLL3约在80%的SCLC中表达。近期,Lancet Oncology杂志正式发表了Rova-T治疗小细胞肺癌的Ⅰ期临床研究。此前的2016 ASCO年会上已经对该研究进行了初步报道。

  研究内容

  该研究为开发标签的Ⅰ期临床试验,入组患者年龄≥18岁,经组织学或细胞学确诊为小细胞肺癌或大细胞神经内分泌肿瘤,疾病进展但可评估(RECIST v1.1),曾接受过1~2种化疗(含铂)。

  自2013年至2015年,研究共纳入82例患者,包括74例小细胞肺癌和8例大细胞神经内分泌肿瘤。将患者分配进剂量递增队列或剂量扩展队列,剂量范围自0.05mg/kg至0.8mg/kg每3周或每6周;随后给予探索剂量0.3mg/kg和0.4mg/kg每6周,以及0.2mg/kg每3周。

  主要目标是评估Rova-T的安全性,包括最大耐受剂量和剂量限制毒性。主要活性终点是客观缓解率,本次报告聚焦小细胞肺癌。

  研究发现

  Rova-T的剂量限制毒性限定于0.8mg/kg每三周,不良事件包括4级血小板减少(n=2),4级肝功能异常(n=1)。

  所有小细胞肺癌患者中,最常见的≥3级不良事件包括血小板减少(n=8)、胸腔积液(n=6)、脂肪酶升高(n=5);药物相关不良事件发生率为38%(n=28)。

  Rova-T的最大耐受剂量限定于0.4mg/kg每3周,推荐Ⅱ期临床方案为0.3mg/kg每6周。

  在活性剂量治疗下(0.2 mg/kg或0.4 mg/kg,每3周;或0.3 mg/kg或0.4 mg/kg每6周),60例可评估患者中11例(18%)确认出现客观缓解,41例(68%)得疾病得到控制。

  结语

  Rovalpituzumab tesirine作为单药治疗晚期小细胞肺癌表现出一定的抗肿瘤活性,毒性可控,支持了后续进一步研究。

  DLL3是一个有潜在临床价值的治疗靶点。在该研究中,初步显示中位无进展生存期2.8个月,中位总生存期4.6个月。在事后分析中,化疗敏感患者的1年生存率为17%,难治性患者则为21%。

  尽管在肿瘤退缩上取得了一定成果(特别在高表达DLL3的患者),但无进展生存和总生存获益平平,这可能受到前面多次化疗和患者身体状态不佳的影响。Rov-T作为三线方案仍然难以满足小细胞肺癌的治疗需要。

  DLL3能否成为良好的疗效预测标志物,靶向DLL3的新型药物能否成功,还有待更多的临床试验去验证。