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Science:SOX2促进前列腺癌产生治疗抵抗性机制

时间:2017-01-10 14:49  作者:cindy   

  前列腺癌生长是由雄激素促发的。基于靶向雄激素受体(androgen receptor, AR)的药物的雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)是治疗转移性前列腺癌病人的常用方法。虽然大多数病人会在开始治疗的时候产生应答,但是癌症几乎总会复发并且变得更具侵袭性,也更加致命。

  一些癌症通过一种被称作细胞谱系可塑性的机制逃避靶向药物治疗,通过这种机制,肿瘤细胞获得一种存活不再依赖于药物靶标的细胞谱系的表型特征。

  为了更加深入探究这种治疗抵抗性产生的机制,在一项新的研究中,来自美国斯隆凯特琳癌症纪念中心的Charles L. Sawyers及其团队利用体外和体内人前列腺癌模型证实这些肿瘤能够通过在表型上由AR依赖性导管腔上皮细胞转化为不依赖于AR的基底样细胞,对抗雄激素药物恩杂鲁胺(enzalutamide)产生耐药性。这种细胞谱系可塑性是由TP53和RB1的功能性缺失引起的,并且受到重编程转录因子SOX2表达上调的调节。

  Sawyers团队进一步证实恢复TP53和RB1的功能或抑制SOX2表达能够逆转这种细胞谱系可塑性。

  因此,肿瘤抑制基因发生的突变能够增加这种细胞可塑性,因此当遭受抗雄激素药物治疗时,这种细胞可塑性增加会通过细胞谱系转换促进前列腺癌产生抵抗性。

  而在发表在同期Science期刊上的另一项研究(Science, doi:10.1126/science.aah4199)中,来自美国罗斯威尔帕克癌症研究所的Leigh Ellis和David Goodrich及其团队发现前列腺癌细胞是通过改变细胞谱系身份来逃避雄激素剥夺治疗的疗效,并且证实肿瘤抑制基因TP53和RB1的功能性缺失促进AR依赖性的导管腔上皮细胞转化为不依赖于AR的基底样细胞,从而让前列腺癌对雄激素剥夺治疗产生抵抗性。

  此外,研究人员借助临床前模型发现肿瘤抑制基因Rb1的缺失会诱导前列腺癌对治疗产生适应性并促进前列腺癌转移。他们还发现另外一个基因EZH2表达增加也与前列腺癌对治疗产生的适应性有关,或可用作治疗这种前列腺癌的靶点。利用EZH2抑制剂药物治疗产生抵抗性的肿瘤可以增加前列腺癌对雄激素剥夺治疗的敏感性。

  这些新发现为干扰甚至逆转这一致命过程提供了新的可能,同时也为预防和治疗这种致命性的前列腺癌奠定基础。