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肿瘤疗法前沿科技:修复DNA的药物

时间:2016-06-24 14:37  作者:cindy   

  DNA损伤是基因突变的主要来源之一,并可能造成细胞死亡。同时,这一过程也与癌症的发生密切相关。阿斯利康的肿瘤疗法研究团队如今便把眼光放在了这一过程上。他们希望开发出能够靶向细胞的DNA损伤修复(DDR)机制的药物。可喜的是,这一思路已经在不同类型肿瘤的治疗中表现出了良好的前景。

  去年,来自瑞典、美国和土耳其的科学家因为发现细胞修复DNA损伤的机制获得了诺贝尔化学奖。细胞中的DNA会由于不同的原因受到损伤,而损伤积累过多则会导致细胞死亡。因此,细胞发展出了多种修复受损DNA的机制。虽然,这些不同的修复机制在功能上并不是完全重合,但是在一种修复机制失效的情况下,其它的修复机制能够代替帮助完成DNA修复工作。

  相比之下,大多数肿瘤细胞则会缺失一种或者几种DNA修复机制,这使它们更加依赖于幸存的DNA修复机制。这个特点增强了肿瘤细胞进一步发生突变的几率,同时也留给了研究人员一个突破口。如果能够抑制肿瘤细胞依赖的DNA修复机制,那么肿瘤细胞将可能因为DNA损伤得不到修复而最终死亡。而正常细胞因为仍保存着其它修复机制而不受药物影响。这就是被称为“合成致死”(synthetic lethality) 的治疗理念。

  合成致死机理

  阿斯利康公司近期获得批准的Lynparza就是这种理念基础上产生的药物。Lynparza通过抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)的活性来抑制细胞内DNA损伤的修复。对于含有BRCA基因突变的癌细胞来说,PARP活性受到抑制将大幅度增加细胞分裂时DNA受到的损伤,从而导致细胞死亡。Lynparza的适应症是肿瘤细胞中含有BRCA基因失活突变的卵巢癌。

  阿斯利康公司已经积累了一整套抑制不同类型DDR的候选药物,希望通过组合不同种抑制DDR的药物,或者将抑制DDR的药物与免疫疗法结合起来,以达到更好的抗癌效果。

  Pascal Soriot先生

  “现在我们仍然处于研发的早期阶段,但是如果这类药物取得成功,它们将可能治疗40%的卵巢癌和乳腺癌患者。不仅如此,这些药物针对肺癌的临床前实验结果也非常好,”阿斯利康的首席执行官Pascal Soriot先生说道。